El nuevo medicamento obliga al tumor a consumir aún más glucosa hasta llevarlo al colapso desde dentro
Redacción
Durante décadas, la ciencia ha intentado privar al cáncer de su combustible favorito. Ahora, un sorprendente fármaco experimental hace justo lo contrario: obliga al tumor a consumir aún más azúcar hasta llevarlo al colapso desde dentro.
Las células cancerosas son famosas por su insaciable apetito por el azúcar. Desde hace casi un siglo, los científicos saben que muchos tumores consumen enormes cantidades de glucosa para alimentar su crecimiento acelerado, un fenómeno conocido como efecto Warburg. Esa dependencia metabólica ha inspirado numerosos intentos de desarrollar medicamentos capaces de privar al cáncer de su combustible favorito.
Sin embargo, la estrategia ha tropezado con un obstáculo importante: los tumores son extraordinariamente adaptables y, cuando escasea el azúcar, recurren a otras fuentes de energía, como las grasas y determinados aminoácidos.
Ahora, un equipo de investigadores de la Universidad de Texas en Austin (Estados Unidos) ha dado un giro radical a esta idea. En lugar de intentar matar de hambre al tumor, han decidido hacer justo lo contrario: obligarlo a consumir todavía más azúcar y, al mismo tiempo, impedirle utilizar su segunda gran reserva energética, las grasas. El resultado es una auténtica sobrecarga metabólica que acaba llevando a muchas células cancerosas al colapso, informa Rex Molón.
Los resultados, publicados en la revista Nature Chemical Biology, muestran que esta estrategia logró eliminar una gran proporción de células tumorales en cultivo y reducir de forma significativa el crecimiento de melanomas agresivos en ratones. Todo ello sin provocar una toxicidad aparente durante el tratamiento.
Una doble trampa para el metabolismo del cáncer
La idea parece casi paradójica. Si las células cancerosas dependen del azúcar, ¿por qué darles todavía más?
La respuesta está en la compleja maquinaria metabólica de estas células anormales. El exceso de actividad de ciertas rutas metabólicas también puede convertirse en un problema. Si se obliga al tumor a acelerar aún más el procesamiento de glucosa mientras se bloquea su capacidad para obtener energía de las grasas, la célula entra en una situación de enorme estrés bioquímico de la que le resulta muy difícil escapar.
Me gusta pensar en esta tecnología como un dragón de dos cabezas
Xiaolu Lim Ang Cambronne, profesora de Biociencias Moleculares de la Universidad de Texas
La estrategia recuerda a un automóvil cuyo acelerador queda pisado a fondo mientras alguien desconecta el sistema de refrigeración y parte del suministro de combustible. El motor termina averiándose por su propio exceso de funcionamiento.
Así funciona este nuevo fármaco contra el cáncer
El nuevo compuesto experimental, denominado XJ-4-85, actúa como una molécula de doble acción cuidadosamente diseñada. Cada una de sus partes cumple una misión diferente.
1️⃣ La primera se une específicamente a una enzima denominada fosfofructoquinasa (PFKL), uno de los grandes reguladores de la glucólisis, el proceso mediante el cual las células degradan la glucosa para obtener energía. Lejos de bloquearla, el fármaco la activa, y acelera el consumo de azúcar dentro de la célula cancerosa.
2️⃣ Pero esa unión desencadena un segundo paso. Una parte de la molécula se desprende y libera un compuesto capaz de bloquear otra enzima distinta, la carnitina palmitoiltransferasa II (CPT2), imprescindible para que la célula utilice los ácidos grasos como fuente energética.
Así, mientras el tumor acelera su consumo de glucosa, pierde al mismo tiempo la posibilidad de recurrir a las grasas cuando el metabolismo empieza a desestabilizarse.
Según describen los investigadores, el resultado es un profundo desequilibrio energético que termina activando múltiples mecanismos celulares incompatibles con la supervivencia del tumor.
Una molécula de doble acción
Curiosamente, los propios autores no esperaban que el compuesto actuara de esta manera.
“La forma en que funciona este fármaco fue totalmente inesperada”, reconoce Xiaoding Jiang, investigador posdoctoral del laboratorio de Ku-Lung Hsu y diseñador de la molécula. “Fue necesario realizar mucha investigación para entender que estaba ocurriendo a nivel molecular. También nos sorprendió comprobar con qué selectividad se une a las células cancerosas.
El estudio muestra que el compuesto reconoce con enorme precisión una región concreta de la enzima PFKL, y modifica un único aminoácido de la proteína y estabiliza su forma más activa. Los experimentos de biología estructural mediante microscopía crioelectrónica permitieron incluso observar con detalle cómo la molécula mantiene la enzima bloqueada en su estado activo.
Frente a qué tipos de cáncer funciona
Aunque el trabajo se centró especialmente en un modelo experimental de melanoma muy agresivo, los investigadores comprobaron que el compuesto también resultó eficaz frente a otras líneas celulares humanas de cáncer.
Entre ellas figuraban diversas leucemias, el cáncer de mama, el cáncer de pulmón, el cáncer de hígado y el neuroblastoma. En la mayoría de estos modelos, las células tumorales mostraron una sensibilidad considerablemente mayor que diversas células sanas utilizadas como comparación.
Este comportamiento resulta muy interesante, ya que uno de los grandes desafíos de la oncología consiste precisamente en destruir el tumor sin causar daños importantes en los tejidos normales.
Los experimentos también demostraron que las células con una mayor dependencia inicial de la glucólisis eran precisamente las que respondían mejor al tratamiento, lo que abre la posibilidad de identificar en el futuro qué tumores podrían beneficiarse más de este enfoque.
Qué implicaciones tiene este descubrimiento
Pese al entusiasmo que despiertan los resultados, los propios autores insisten en que el desarrollo se encuentra todavía en una fase muy temprana.
Hasta ahora, todas las pruebas se han realizado en cultivos celulares y en modelos animales. Antes de plantear ensayos clínicos en personas será necesario realizar numerosos estudios adicionales para confirmar la seguridad del compuesto, determinar las dosis adecuadas y comprobar si mantiene su eficacia frente a tumores humanos reales.
Sin embargo, los investigadores creen que el hallazgo trasciende este medicamento concreto. La plataforma de conjugados químicos desarrollada podría adaptarse para transportar otros principios activos dirigidos contra proteínas intracelulares implicadas no solo en el cáncer, sino también en otras enfermedades.
«Tienen el potencial de resultar útiles no solo para el cáncer, sino también para otros tipos de enfermedades», señala Cambronne.
Si esa posibilidad acaba confirmándose, esta estrategia podría inaugurar una nueva generación de fármacos contra el cáncer capaces de convertir las propias fortalezas metabólicas de las células enfermas en su mayor vulnerabilidad. Después de todo, pocas trampas resultan tan eficaces como hacer que el enemigo sucumba precisamente por aquello que más necesita para sobrevivir.
Fuente: Rex Molón
