Una nueva forma de terapia CAR-T elimina la leucemia, el mieloma múltiple y el sarcoma en ratones, abriendo la puerta a un futuro tratamiento
Redacción
Una nueva forma de terapia CAR-T elimina la leucemia, el mieloma múltiple y el sarcoma en ratones, lo que abre la puerta a un futuro tratamiento contra el cáncer disponible de inmediato, sin necesidad de quimioterapia.
Durante años, una de las armas más poderosas contra ciertos cánceres de sangre, llamada terapia CAR-T, ha requerido un proceso elaborado: los médicos extraen las células inmunitarias de un paciente, las envían a una instalación especializada donde se reprograman genéticamente para combatir células cancerosas. Luego, se envían de vuelta para su infusión en el torrente sanguíneo del paciente. Esto ha revolucionado el tratamiento del cáncer, pero el tiempo y el costo lo hacen inaccesible para miles de pacientes.
Ahora, científicos de la UC San Francisco y la UC Berkeley han desarrollado un método para reprogramar con precisión estas células que combaten el cáncer directamente dentro del cuerpo, eliminando potencialmente las barreras que han mantenido esta terapia que salva vidas fuera del alcance de muchos pacientes en todo el mundo.
Es la primera vez que los científicos han integrado una gran secuencia de ADN en un sitio específico en el ser humano las células T sin extraerlos del cuerpo. Este enfoque dirigido, que resultó mejor que el método estándar, es un avance que va más allá de la terapia CAR T para hacer progresar los campos de la (SCD por sus siglas en inglés), y terapias de genes en general.
En experimentos realizados con ratones con sistemas inmunitarios humanizados, descritos el 18 de marzo en Nature, los investigadores utilizaron el método para tratar con éxito la agresividad. leucemia, mieloma múltiple e incluso un tumor sólido. Los científicos esperan que el nuevo método conduzca a una terapia lista para usar, como una vacuna, que algún día podría administrarse a cualquier persona con la misma condición.
“Creo que esto es solo el comienzo de una gran ola de nuevas terapias que serán verdaderamente transformadoras y salvarán muchas vidas”, dijo Justin Eyquem, profesor asociado de Medicina en la UCSF, miembro del Weill Cancer Hub West, investigador del Innovative Genomics Institute y autor principal del nuevo artículo. «Estoy increíblemente emocionado de formar parte de esto».
Las tijeras moleculares alteran el gen
La terapia con células CAR-T funciona proporcionando a las células T —las encargadas de combatir las enfermedades en el sistema inmunitario— nuevas instrucciones genéticas para reconocer y destruir las células cancerosas. Estas instrucciones se presentan en forma de receptores de antígenos quiméricos (CAR), moléculas que sobresalen de la superficie de las células T como antenas. Cuando un CAR se une a proteínas específicas en la superficie de una célula cancerosa, activa la respuesta de la célula T para atacar y destruir la célula tumoral.
Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha aprobado siete terapias con células CAR-T para el tratamiento de cánceres de la sangre. Sin embargo, se trata de tratamientos personalizados, diseñados individualmente para cada paciente y fabricados en instalaciones especializadas. El proceso dura semanas y cuesta entre 400,000 y 500,000 dólares. Además, los pacientes deben someterse a quimioterapia para crear espacio en la médula ósea para las nuevas células T, un proceso muy agresivo que algunos no toleran.
“Se ha convertido en un problema de acceso global”, dijo Eyquem. “Ha habido un gran impulso en este campo para intentar producir estas células directamente en el cuerpo”. Trabajando con científicos de los Institutos Gladstone, la Universidad de Duke e Innovative de Genómica, el instituto, Eyquem diseñó un sistema de dos partículas.
Una de las partículas transportaba la maquinaria de edición genética CRISPR-Cas9 —las tijeras moleculares necesarias para alterar los genes— directamente a las células T que circulaban por el cuerpo.
Debido a que utiliza CRISPR-Cas9, el método realiza ediciones en un lugar predeterminado en el genoma, una gran ventaja sobre el método actual de integración aleatoria de genes CAR, que en raras ocasiones puede provocar cánceres secundarios.
La segunda partícula transportaba el nuevo ADN para el CAR, un sistema de respuesta al cáncer. Este se insertaría únicamente en una ubicación específica del genoma de la célula T, mediante un interruptor molecular que solo se activa en las células T. Además, las partículas fueron diseñadas para localizar las células T y evadir la destrucción inmediata por parte del sistema inmunitario.
“Cuando se fabrican estas células fuera del cuerpo, se puede realizar un control de calidad exhaustivo para garantizar que solo se obtengan células T modificadas genéticamente”, explicó Eyquem. “No podemos hacer eso dentro del cuerpo, por lo que necesitábamos optimizar el método desde el principio para evitar alterar genéticamente otras células”.
Eliminó el cáncer en dos semanas
El equipo, liderado por dos investigadores postdoctorales —los coautores principales William Nyberg, PhD, y Pierre-Louis Bernard, PhD—, probó su método en ratones con leucemia agresiva. Una sola inyección del sistema de dos partículas eliminó todo el cáncer detectable en casi todos los ratones en dos semanas. Las células CAR-T modificadas genéticamente llegaron a constituir hasta el 40 % de las células inmunitarias en algunos órganos y lograron eliminar el cáncer tanto de la médula ósea como del bazo.
Si logramos aplicar esto a los humanos, podríamos reducir los costos, eliminar los tiempos de espera y permitir que los hospitales comunitarios ofrezcan terapias que salvan vidas
Justin Eyquem
Este enfoque también resultó eficaz contra el mieloma múltiple y, sorprendentemente, contra un sarcoma sólido. Históricamente, los tumores sólidos han mostrado resistencia a la terapia CAR-T, lo que confiere a este resultado una importancia particular.
Las células T creadas dentro del cuerpo también parecieron, inesperadamente, tener un rendimiento superior al de las fabricadas en el laboratorio. “Lo más destacable fue que las células que generamos in vivo tienen mejor aspecto que las que producimos en el laboratorio”, afirmó Eyquem. “Creemos que cuando las células se extraen del cuerpo y se cultivan en el laboratorio, pierden parte de su capacidad de autorrenovación y proliferación, y eso no ocurre aquí”.
Se necesitarán ensayos clínicos para evaluar la seguridad y la eficacia. Eyquem y sus colaboradores han fundado una empresa llamada Azalea Therapeutics para llevar la plataforma al desarrollo clínico.
«Si logramos aplicar esto a los humanos, podríamos reducir drásticamente los costos, eliminar los tiempos de espera y, potencialmente, permitir que los hospitales comunitarios —no solo los grandes centros oncológicos— ofrezcan estas terapias que salvan vidas», afirmó Eyquem. «Eso democratizaría verdaderamente el acceso a la terapia con células CAR-T».
Fuente: Innovative Genomics Institute
